Il PHI (Prostate Health Index) (indicatore di salute prostatico) è un indicatore (un biomarcatore) che viene calcolato mediante la misurazione nel sangue di un isoforma (un precursore) del PSA (antigene prostatico specifico) e cioè il (-2)proPSA.
Il (-2)proPSA è il peptide leader con due aminoacidi della proteina PSA composta di 237 aminoacidi (33kD). Il (-2)proPSA è una isoforma del proPSA, derivante dal preproPSA, entrambi precursori del PSA libero che non vengono trasformati in PSA. Il proPSA nativo è costituito da un propeptide leader di 7 amminoacidi (-7)proPSA e le forme tronche di questo propeptide sono rappresentate da (-5)proPSA, contenente leucina-isoleucina-leucina-serina-arginina attaccati al -NH2 terminale, (-4)proPSA contenente isoleucina-leucina-serina-arginina attaccate al -NH2 terminale e il (-2)proPSA contenente serina-arginina attaccata al -NH2 terminale. Le forme di proPSA più tronche sono più resistenti all'attivazione da parte della kallikrein 2 umana (hK2) e della tripsina che avrebbero il ruolo di convertire il proPSA in PSA. Di conseguenza, il (-2) proPSA non viene attivato
Funzione e significato biologico
Il (-2)proPSA ha ottenuto la massima attenzione quando è stato ritrovato maggiormente nel tessuto canceroso prostatico; la sua concentrazione aumenta nel siero dei pazienti con cancro della prostata (PCa). In studi condotti su maschi affetti da PCa, il proPSA migliora la specificità per individuazione del cancro. Sia il proPSA costituito dalla somma di tutte le forme tronche che il solo (-2)proPSA sembrano avere proprietà di maggiore specificità sebbene il proPSA possa essere presente in concentrazioni superiori nell’intervallo di PSA tra 4-10 ng/mL mentre il (-2)proPSA sembrerebbe avere performance superiori per l’individuazione del tumore nel range di PSA compreso tra 2-4 ng/ml.
Utilizzo clinico
La misura sierica del [-2] proPSA, se impiegato come unico marcatore, non ha prestazioni migliori del rapporto PSA free (fPSA) e totale (tPSA) oggi in uso. Per migliorare la prestazione clinica, è stata introdotta la determinazione del (-2)proPSA combinata a quella del tPSA e fPSA in un algoritmo per fornire il Prostate Health Index (phi) e calcolato secondo la relazione:
phi = (p2PSA/fPSA) * √ tPSA.
I valori di phi hanno migliorato significativamente la specificità clinica relativa del tPSA e del f/tPSA per l’identificazione del PCa. Al 95% di sensibilità clinica, la specificità clinica del phi per valori di PSA totale compresi tra 2 e 10 ng/mL è del 18.2%, mentre quella del f/tPSA è del 6,6%. Il miglioramento della specificità clinica del phi nei confronti del f/tPSA rappresenta un sostanziale avanzamento nelle indagini eseguite con l’intento di aiutare a distinguere il PCa dalle condizioni prostatiche benigne in uomini con tPSA tra 2 e 10 ng/ml ed esplorazione digitorettale (DRE) non sospetta di neoplasia. Diversi lavori hanno dimostrato anche l’associazione dell’incremento del (-2)proPSA e dell’indice phi con l’aggressività del PCa, e, più recentemente, l’impiego dell’indice phi è stato raccomandato come ausilio nella valutazione di pazienti sottoposti a biopsie ripetute con esito negativo o arruolati in programmi di sorveglianza attiva.
Sono riportate tre fasce di stratificazione del rischio sulla probabilità di tumore alla prostata (tabella) poiché è stato dimostrato che il proPSA risulta più accurato.
Il phi è stato approvato dall’FDA (FOOD AND DRUG AMMINISTRATION) (USA) ed è entrato dal 2015 nelle linee guida sul tumore della prostata della European Association of Urology come test che ha lo scopo di ridurre il numero di biopsie non necessarie negli uomini testati con il PSA, applicazione dimostrata da diversi lavori. Uno studio condotto sulla popolazione asiatica, ma con risultati che si sono mostrati simili nei caucasici, ha riportato che, fissando la sensibilità al 90%, il phi mostrava una specificità del 58% rispetto al 17% del PSA, riducendo del 49% le biopsie non necessarie.
Indicazioni
Se il valore del PSA è compreso tra 2 e 10 ng/ml, si raccomanda l’uso del phi (approvato dalla FDA al fine di ridurre biopsie non necessarie). Uno studio multicentrico del 2016 ha dimostrato come il (-2)proPSA e il phi abbiano una maggiore performance diagnostica nell’individuazione del cancro nel range da 1.6 a 8 ng/ml (calibrato con lo standard WHO) o nel range da 2 a 10 ng/ml (calibrato con Hybritech) comparata al tPSA e fPSA alla prima e alla ripetuta biopsia e nel predire il tumore in uomini con meno di 65 anni.
È stato evidenziato da un recente lavoro del 2017 che un phi score pari a 27 corrisponde al 90% di sensibilità e al 31% di specificità nell’individuazione del tumore. Inoltre i range di riferimento proposti per il phi dovrebbero essere aggiustati sulla base dell’etnia considerata. Altri studi studi hanno inoltre messo in evidenza come l’aumento del phi correli con l’aggressività del PCa.
Determinazione
Variabilità pre-analitica del soggetto: Non occorre alcuna particolare preparazione del paziente, ma (come per il tPSA e per il fPSA occorre eseguire il prelievo di sangue prima delle manipolazioni prostatiche quali DRE, massaggio prostatico, ecografia prostatica transrettale e biopsia prostatica, che hanno dimostrato di causare aumenti transitori di queste molecole. Si consiglia pertanto un intervallo di almeno quattro-sei settimane fra le manipolazioni della ghiandola e il prelievo. del campione Il campione è soggetto a diversi problemi preanalitici. Il siero, infatti, deve essere separato rapidamente dai globuli rossi, altrimenti, probabilmente a causa dell’azione di enzimi proteolitici che agiscono sulle altre forme di proPSA, la concentrazione di (-2)proPSA aumenta. In particolare, è suggerito dall’inserto di prodotto, che il siero venga separato in massimo 3 ore dal prelievo che viceversa può causare un incremento del 10% della concentrazione di (-2)proPSA. Per tempi di conservazione fino a 5 ore a temperatura ambiente e non separato dal coagulo indicano un aumento mediano dei valori di phi del 15,5%, ma con incrementi, in singoli casi, anche del 35%– 40%. Conseguentemente una sovrastima del valore di (-2)proPSA, potrebbero avere conseguenze importanti per il paziente. È stato dimostrato che è possibile stabilizzare le concentrazioni di (-2)proPSA utilizzando una provetta con gel separatore oppure ponendo il campione in ghiaccio dopo il prelievo. Entrambe le soluzioni sembrano efficaci nell’intervallo di tempo di 5 ore ma non sono esenti da altri problemi. In particolare, l’uso del gel separatore è risultato incompatibile con la misura di tPSA e fPSA, introducendo una sottostima di ∼5%, che comporta la conseguente sovrastima nel calcolo del phi.
Una possibilità alternativa è quella di calcolare il phi utilizzando i valori di tPSA e fPSA misurati sul siero da provetta senza separatore e quelli del (-2)proPSA ottenuti da provetta con separatore di siero. Questo approccio richiede però un maggiore quantitativo di sangue e costi più elevati per il prelievo.
La conservazione del campione in ghiaccio invece rallenta la formazione del coagulo e potrebbe rendere più difficile la separazione. In ogni caso, mentre il tPSA rimane stabile, il fPSA non lo è con tutti i metodi disponibili in commercio e tende a diminuire con la conservazione e anche entro le 5 ore a temperatura ambiente non sono sempre riproducibili.
Standard internazionale di riferimento
Il calibratore internazionale di riferimento per il p2PSA è Access Hybritech. È importante ricordare che per la determinazione del tPSA e del fPSA esiste, oltre che il calibratore Hybritech, anche il calibratore WHO 96/670 e 96/668, rispettivamente. Per ottenere le prestazioni di sensibilità e specificità cliniche indicate per il calcolo del phi score è indispensabile che le determinazioni di tPSA e fPSA vengano eseguite con la stesso tipo di calibrazione in quanto non sono interscambiabili.
Refertazione
Come avviene per il fPSA nel calcolo del rapporto f/tPSA, non è di alcun interesse la refertazione del solo dato di [-2]proPSA se non nel contesto del calcolo del phi. La refertazione dell’indice viene proposta in due modi: per fasce di rischio o per cut-off. E’ evidente che, essendo il phi di ausilio al clinico e dovendo essere valutato insieme ad altri parametri diagnostici e all’anamnesi del paziente, l’utilizzo del cut-off può essere confondente: lo stesso valore di indice può essere interpretato in maniera differente in pazienti con diversa storia anamnestica. Deve anche essere chiaro che la scelta di un determinato cut-off è sempre un compromesso tra i valori di sensibilità e specificità cliniche che si vogliono ottenere e che possono essere differenti a seconda del contesto territoriale.
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